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　　尊龙凯时官网ღ◈，尊龙凯时平台ღ◈，物理治疗ღ◈，血友病（hemophilia）是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病ღ◈。可分为血友病A（hemophilia Aღ◈，HA）和血友病B（hemophilia Bღ◈，HB）两种ღ◈。前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏ღ◈，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏ღ◈，均由相应的凝血因子基因突变引起上戸彩ღ◈。

　　编码FⅧ和FⅨ的基因均位于X染色体ღ◈，女性常是携带者（46ღ◈；XX）ღ◈，而男性是患者（46ღ◈；XY）ღ◈，女性患者极为罕见（通常是由2个FⅧ或者FⅨ基因同时发生缺陷ღ◈，或者是X染色体非随机失活所致）ღ◈。在FⅧ和FⅨ基因中点突变ღ◈、缺失ღ◈、插入和重排/倒位均可见ღ◈，点突变是最常见的基因缺陷ღ◈，约在90％的患者中存在ღ◈。HA中45％的重型患者为重现性的基因倒位突变ღ◈；而HB患者中无重现性突变ღ◈。

　　血友病的发病率没有种族或地区差异ღ◈。在男性人群中ღ◈，血友病A的发病率约为1/5000ღ◈，血友病B的发病率约为1/25000ღ◈。所有血友病患者中AG尊龙凯时官网ღ◈，血友病A占80％～85％ღ◈，血友病B占15％～20％ღ◈。女性血友病患者极其罕见ღ◈。由于经济等各方面的原因ღ◈，血友病的患病率在不同国家甚至同一国家的不同时期都存在很大的差异ღ◈。我国1986—1989年期间在全国24个省的37个地区进行的调查结果显示ღ◈，我国血友病的患病率为2.73/100000人口ღ◈。

　　HA和HB的临床表现相似ღ◈。主要表现为关节ღ◈、肌肉和深部组织出血ღ◈，也可表现为胃肠道ღ◈、中枢神经系统等内部脏器出血等ღ◈。若反复出血ღ◈，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成ღ◈，严重者可危及生命ღ◈。外伤或手术后延迟性出血是本病的特点ღ◈。根据患者凝血因子活性水平ღ◈，可将血友病分成轻型ღ◈、中间型和重型（表36-1）ღ◈。

　　包括进行血小板计数排除血小板异常导致的出血ღ◈；凝血检查中仅活化部分凝血活酶时间（APTT）延长ღ◈，凝血酶原时间（PT）ღ◈、凝血酶时间（TT）AG尊龙凯时官网ღ◈、纤维蛋白原（Fbg）均正常ღ◈。

　　血友病患者若无抑制物存在ღ◈，其延长的APTT（即刻或37℃孵育2小时）可以被等量的正常人混合血浆所纠正ღ◈。

　　采用APTT纠正试验进行筛查ღ◈；确诊抑制物后可以进一步测定抑制物滴度（能使正常血浆FⅧ:C减少50％时ღ◈，则定义为FⅧ抑制物的含量为1个Bethesda单位ღ◈，此时患者血浆稀释度的稀释倍数即为抑制物滴度ღ◈，以BU/毫升血浆）ღ◈。

　　根据基因诊断所用技术ღ◈，大致可分为酶谱分析法ღ◈、Southern印迹法ღ◈、聚合酶链反应（PCR）法和DNA测序等方法ღ◈。实际上ღ◈，临床上多将这几种技术联合应用ღ◈。目前对于HA的诊断通过联合上述多种方法ღ◈，将基因诊断率由常规方法的85％提高至近100％ღ◈；而FⅨ由于基因较小ღ◈，通过直接测序以及拷贝数变异检测ღ◈，一般可以发现致病的基因缺陷ღ◈。此外ღ◈，基因检测尚用于鉴别患者家系中具有生育可能的女性是否是致病基因的携带者ღ◈。

　　临床上如存在婴幼儿期易出现瘀伤ღ◈、“自发性”出血（无明显/已知原因的出血ღ◈，特别是关节ღ◈、肌肉和软组织）ღ◈、手术或外伤后过量出血等病史ღ◈，应考虑到血友病的可能ღ◈。对疑诊患者需追问家族史ღ◈，约有2/3的患者有出血家族史ღ◈，同时行相关筛查ღ◈，包括血小板计数正常ღ◈，PTAG尊龙凯时官网ღ◈、TT正常ღ◈，Fbg正常ღ◈，APTT不同程度延长ღ◈；如若高度怀疑ღ◈，需进行确诊试验ღ◈，HA患者FⅧ活性减低或缺乏ღ◈，血管性血友病因子抗原（VWF:Ag）正常ღ◈；HB患者FⅨ活性减低或缺乏ღ◈。

　　作为X染色体连锁的隐性遗传病ღ◈，通过基因检测确定致病基因ღ◈，不仅可以判断患者产生抑制物的风险ღ◈，指导治疗ღ◈；还可以鉴别患者家系中的携带者ღ◈，为产前诊断提供依据ღ◈。产前诊断以羊膜穿刺术和绒毛膜取样等技术为主要手段ღ◈，对羊水ღ◈、羊水细胞及绒毛膜进行遗传学分析ღ◈，以判断胎儿的染色体或基因等是否正常ღ◈。不同怀孕阶段采用不同的取样方法ღ◈，一般孕早期取绒毛（孕7～9周）ღ◈，孕中期经羊膜腔穿刺取羊水（孕16～20周）上戸彩ღ◈、经胎儿镜取胎儿标本（孕18～20周）ღ◈、直接经腹壁取脐静脉血（孕18周）等ღ◈。

　　常见临床症状为皮肤和黏膜出血ღ◈，如鼻出血ღ◈、成年女性患者月经过多等ღ◈。根据不同的类型ღ◈，VWD患者的出血严重程度差异很大ღ◈。VWD患者的出血病史和临床症状无特异性ღ◈，须依赖于实验室检查（VWF:Agღ◈、瑞斯托霉素辅因子活性ღ◈、FⅧ:C和VWF多聚体分析等）来确诊ღ◈。

　　抗Ⅷ抗体属自身免疫抗体ღ◈，患者多成年发病ღ◈，关节畸形少见ღ◈。既往无出血史ღ◈，无阳性家族史ღ◈，男女均可发病ღ◈，多发生于恶性肿瘤ღ◈、自身免疫性疾病等患者及围生期女性ღ◈，但半数患者无明显诱因ღ◈。如果抑制物筛选试验阳性ღ◈，应进一步检测抑制物滴度ღ◈。

　　本病系常染色体隐性遗传性疾病ღ◈。男女均可发病ღ◈，自发性出血少见ღ◈。实验室检查APTT延长ღ◈、FⅪ:C降低ღ◈。

　　HB患者应注意与遗传性和获得性维生素K依赖凝血因子缺乏症鉴别ღ◈。除出血表现不同外ღ◈，相应凝血因子检测可以明确诊断ღ◈。

　　建议血友病患者应在血友病诊治中心接受多学科的综合治疗与随访ღ◈。目前的治疗以替代治疗为主ღ◈，包括按需治疗与预防治疗ღ◈。一旦出血ღ◈，应尽早ღ◈、有效地处理血友病患者的出血ღ◈，避免并发症的发生和发展ღ◈。此外ღ◈，血友病患者应避免肌内注射和外伤ღ◈；禁服阿司匹林或其他非甾体类解热镇痛药物等干扰血小板聚集的药物ღ◈；应尽量避免各种手术和有创操作ღ◈。如必须手术时ღ◈，应进行充分的因子替代治疗ღ◈。

　　HA的替代治疗首选人基因重组FⅧ制剂或病毒灭活的血源性FⅧ制剂ღ◈，无条件者可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等ღ◈。每输注1IU/kg的FⅧ可使体内FⅧ:C提高2IU/dl上戸彩ღ◈，FⅧ在体内的半衰期为8～12小时ღ◈。

　　HB的替代治疗首选人基因重组FⅨ制剂或病毒灭活的血源性凝血酶原复合物ღ◈，无条件者可选用新鲜冰冻血浆等ღ◈。每输注1IU/kg的FⅨ可使体内FⅨ:C提高1IU/dlღ◈，FⅨ在体内的半衰期为24小时ღ◈。

　　表36-2列举了血友病诊断与治疗中国专家共识（2017年版）对于血友病患者的出血事件和围手术期的药物推荐剂量（获取凝血因子不受限时）ღ◈。但不同的诊疗中心根据自身经验ღ◈，实际使用剂量可能有所不同ღ◈。对于预防治疗ღ◈，考虑到我国实际情况ღ◈，目前试行低剂量的预防策略AG尊龙凯时官网ღ◈，HA患者可给予FⅧ制剂10IU/kgღ◈，2次/周上戸彩ღ◈，HB患者可给予FⅨ制剂20IU/kgღ◈，1次/周ღ◈；发达国家一般采用中高剂量预防ღ◈，近年来逐渐发展为根据患者药物代谢动力学学特点进行个体化的预防方案ღ◈。

　　应用因子浓缩物最严重的并发症为抑制物的产生AG尊龙凯时官网ღ◈，在重型HA中的发生率为20％～30％ღ◈，而在HB中发生率仅为5％ღ◈。抑制物发生的危险因素包括遗传和非遗传两大类ღ◈。遗传因素主要是基因突变类型ღ◈、种族和家族史等ღ◈；非遗传因素包括外伤史ღ◈、暴露日ღ◈、输注剂量ღ◈、药物品种及治疗策略等ღ◈。一旦产生抑制物ღ◈，将导致患者的病死率和治疗费用增加ღ◈。在急性出血时ღ◈，低滴度者可加大因子的使用剂量ღ◈，而高滴度者则需要使用旁路制剂（如基因重组凝血因子FⅦ或凝血酶原复合物）ღ◈。同时需要考虑免疫耐受治疗清除抑制物ღ◈，但目前最佳的免疫耐受治疗方案尚未确定ღ◈。根据FⅧ/Ⅸ抑制物诊断与治疗中国指南（2018年版）ღ◈，HA伴抑制物者ღ◈，在我国目前的经济情况下ღ◈，推荐Van Creveld方案ღ◈：FⅧ 25～50IU/kgღ◈，隔日1次ღ◈，根据抑制物滴度下降和FⅧ活性恢复情况逐渐减少FⅧ用量ღ◈，直至原来的预防治疗剂量为止ღ◈；其他免疫耐受治疗ღ◈，尚有Bonn方案及Malm？方案可供选择ღ◈。HB伴抑制物发生率低ღ◈，目前尚无统一治疗方案ღ◈，多采用类似HA的治疗方案ღ◈，文献报道的治疗剂量在25～200IU/(kg·d)ღ◈，且无特定因子产品的推荐ღ◈；HB伴抑制物患者治疗效果不及HAღ◈，且可能引起过敏ღ◈、肾病综合征等不良反应ღ◈。

　　反复关节出血导致关节功能受损或关节畸形ღ◈。对于慢性关节炎滑膜炎伴反复关节出血者可采用放射性核素滑膜切除ღ◈；关节畸形严重者也可考虑关节置换等矫形手术ღ◈。对于血友病性关节病的诊治需要有血液科ღ◈、骨科ღ◈、物理康复科等多学科合作上戸彩ღ◈，保障患者围手术期的安全及术后关节功能恢复ღ◈。

　　血友病患者发生出血后因凝血因子替代治疗不充分ღ◈，长期慢性出血可导致肌肉或骨骼内的囊性包裹性血肿ღ◈。治疗目标应为彻底清除假肿瘤ღ◈，尽可能重建正常解剖结构ღ◈。围手术期及术后需要多学科综合治疗ღ◈，预防并发症及假肿瘤复发ღ◈。

　　目前常见血液传播性病毒为丙型病毒肝炎ღ◈、乙型病毒感染ღ◈、人类免疫缺陷病毒等ღ◈。一旦感染ღ◈，则患者发生肝硬化甚至肿瘤的风险增加ღ◈，需要进行相应抗病毒治疗ღ◈。

　　艾美赛珠单抗(Emicizumab)是特异性靶向FⅨa和FⅩ的单克隆抗体药物ღ◈，可以将激活天然凝血级联所需的FⅨa和FⅩ聚集在一起ღ◈，恢复HA患者的凝血反应ღ◈，目前已获批用于具有FⅧ抑制物的HA患者的预防治疗ღ◈。其他如针对组织因子通路抑制剂（TFPI）的完全人源化单克隆抗体以及RNAi疗法等ღ◈，目前也都处于不同的临床试验阶段ღ◈。

　　由于有效和安全的凝血因子浓缩物的应用ღ◈，血友病患者的预期寿命已由19世纪30上戸彩ღ◈、40年代的7～8岁明显提高到20世纪的70岁以上ღ◈，若能获得充分的替代治疗ღ◈，患者可像正常人一样生活和工作ღ◈，而且随着基因治疗等新型治疗方法的出现ღ◈，希望未来可以治愈血友病ღ◈。

　　[1]中华医学会血液学分会血栓与止血学组, 中国血友病协作组. 血友病诊断与治疗中国专家共识(2017年版). 中华血液学杂志,2016,37(5):364-370.

　　[2] 中华医学会血液学分会血栓与止血学组, 中国血友病协作组. 凝血因子Ⅷ/Ⅸ抑制物诊断与治疗中国指南(2018年版).中华血液学杂志,2018,39(10): 793-799.